子宫恶性肿瘤腹腔镜手术治疗
妇科腹腔镜手术开展20多年来，内镜学家们在临床上积累了丰富的经验，子宫内膜异位症、子宫外孕、良性卵巢肿瘤以及子宫肌瘤的腹腔镜手术已经得到了公认。腹腔镜全子宫切除术已趋于成熟，甚至有替代传统剖腹手术的倾向。然而，尽管子宫恶性肿瘤的腹腔镜手术开展也有二十年的漫长历史，但到目前为止，仍然是在探索、争论中。其焦点之一是腹腔镜手术后肿瘤细胞在盆、腹腔和穿刺部位的种植、转移和复发现象。本文查阅文献资料与基础研究，对腹腔镜手术治疗子宫恶性肿瘤的相关问题进行探讨。
一、腹腔镜手术在子宫恶性肿瘤治疗中的作用：
二十世纪七十年代初，腹腔镜手术已开展应用于妇科良性疾病的治疗，到八十年代末，许多的妇科传统手术几乎都可以在腹腔镜下得到验证。但是由于当时认为腹腔镜手术暴露不充分，淋巴结切除不彻底，技术难度高等众多的因素，妇科恶性肿瘤被认为是腹腔镜手术的禁忌症。1991年，Querleu等[1]首次报导了1988~1991年期间对32例子宫颈癌患者首先进行腹腔镜下盆腔淋巴结清扫，随后开腹切除残存的盆腔淋巴结，并将病理检查结果与CT、MRI等影像学检测结果对比，证实腹腔镜下淋巴结切除探查阳性淋巴结的特异度和灵敏度均为100%，其切除的淋巴结数目与开腹几乎相等。从此开创了腹腔镜手术治疗子宫恶性肿瘤的临床研究。
1、腹腔镜腹主动脉旁淋巴结切除：腹主动脉旁淋巴结切除是子宫内膜癌、卵巢癌手术的步骤之一，目前也应用于子宫颈癌的手术分期。1989年，Nezhat首先成功进行了腹腔镜下腹主动脉旁淋巴结切除。1996年Recio等[2]报道了12例子宫颈癌患者进行了腹主动脉旁淋巴结切除，平均切除淋巴结7个。2003年梁志清等[3]报道了57例子宫颈癌患者进行盆腔淋巴结切除，其中平均切除腹主动脉旁淋巴结8.2个（6-12个）。从有限的文献资料分析，腹腔镜下腹主动脉旁淋巴结切除是安全、可行的，但由于技术要求高，操作难度大，临床应用仍受限制。
2、腹腔镜盆腔淋巴结清扫术：二十世纪四十年代后，盆腔淋巴结清扫已逐渐成为子宫颈癌手术治疗的重要组成部分，自Querleu等1991年首次报导了腹腔镜下盆腔淋巴结清扫后，Childers等[4]先后报道了142例子宫颈癌患者行腹腔镜下盆腔淋巴结清扫术，提供了淋巴结切除数目、手术时间、术中出血量、术后病率以及手术并发症等资料。腹腔镜下首次淋巴结切除率75%~91%，手术分期准确性100%。Abu-rustum [5]综述8项研究包括146例患者，TLRH加腹腔镜盆腔和腹主动脉淋巴结切除手术时间300min，住院天数4天，中转开腹率3-4%，膀胱损伤率2-3%，输尿管损伤率2-3%，输血率1-2%，复发率3-4%。2005年Zakashansky[6]报道TLRH+淋巴结切除(18例)和ARH+淋巴结切除(24例)手术时间无差异（312 min vs 234min），盆腔和腹主动脉淋巴结切除数量无差异（27 个vs 24个），腹腔镜组出血量显著减少（251ml vs 402ml），住院天数有差异（4.4 天vs 5.5天），腹腔镜组1例术中发现膀胱损伤在腹腔镜下缝合，术后1例发生静脉血栓。Gil-Moreno[7]等报道12例中位手术时间271min，失血量445ml，住院天数5.25天，无手术并发症。我院90例TLRH加腹腔镜盆腔淋巴结切除术手术时间262.99±67.6min，失血量369.78±249.94ml，切除的淋巴结最多31粒，最少13粒，平均（18.43±1.63）粒，中转开腹率2.22%，静脉损伤率4.44%，膀胱损伤率1.03%[8]。尽管没有随机临床试验证实腹腔镜淋巴结切除的肿瘤安全性，但相关的文献报道显示淋巴结切除质量等同于甚至更优于开腹手术，技术上的安全性、可靠性已得到了内镜专家的认可。对于手术操作娴熟的医生而言，这一手术可以降低并发症，也可以提供临床分期无法提供的许多有价值的信息。在早期子宫颈癌患者中，10%~15%可能存在淋巴结转移，CT只能检测到17%-57%患者腹膜后淋巴结转移，而腹腔镜能使镜下淋巴结放大5-7倍，组织结构更清晰，如果腹腔镜下高度怀疑淋巴结转移，术中冰冻证实后，应立即终止手术，取而代之采用化疗或放疗，因此，腹腔镜可用于鉴定这一类患者，放疗可能较腹式手术开展的更早。
3、腹腔镜广泛全子宫切除术：腹腔镜可提供3种与腹式根治性子宫切除相比较的术式：腹腔镜根治性子宫切除术（Laparoscopic radical hysterectomy）、腹腔镜阴式根治性子宫切除术（Laparoscopic vaginal radical hysterectomy）和腹腔镜辅助根治性阴式子宫切除（Laparoscopically assisted radical vaginal hysterectomy）。1992年首次报道腹腔镜根治性全子宫切除术以来，尽管这一术式许多内镜专家已经开展并且取得了相关的临床资料，包括手术时间、术中出血量、手术并发症以及短期预后等与腹式手术几乎相近，但由于该术式技术要求高，操作难度大，故仍仅限于经过充分训练的肿瘤医生进行，因此不能被大多数的临床医生所掌握。
二、腹腔镜手术治疗子宫恶性肿瘤讨论的问题：
腹腔镜在子宫恶性肿瘤的应用从最初简单的探查，逐步发展到腹腔镜下腹主动脉旁和盆腔淋巴结清扫，全腹腔镜下广泛全子宫切除术，其技术上的可行性已经临床实践操作得到了很好的证实，但由于缺乏有效的前瞻性随机临床研究结果，术中缺乏感觉和触觉的反馈，以及术后早期出现恶性肿瘤穿刺部位的转移等问题，妇科肿瘤学家对腹腔镜手术在子宫恶性肿瘤中应用的安全性仍提出质疑。
1、穿刺部位的转移（PSM）
1.1 PSM发生率：这是内镜学家和肿瘤学家共同关心的问题，也是开展腹腔镜手术治疗子宫恶性肿瘤争论的焦点之一。查阅1992年~2006年国内外相关文献资料，在1140例子宫颈癌腹腔镜手术中，共报道了14例PSM；1132例内膜癌手术中，报道了7例PSM。在国内的资料中，没有1例PSM报道。在14例子宫颈癌的PSM中，1992年报道1例，1997年报道4例，1999年3例，2000年2例，2001年3例，2005年1例。，4例PSM平均年龄48.67±12.79岁（31~74岁）。在病理类型中，鳞癌9例（64.29%），腺癌2例（14.29%），腺鳞癌1例（7.14%），不明的2例（14.29%）。在FIGO分期中，ⅠA期1例（7.14%）、ⅠB期7例（50%）、ⅡB期2例（14.19%），ⅢB期4例（28.57%），PSM出现在取标本穿刺孔位置4例（28.57%），非取标本穿刺孔9例（64.29%），两种部位均有1例（7.14%），PSM出现时间平均10.96±12.77月。在7例子宫内膜癌PSM中，1997年报道了3例，1999年报道了2例，2005年报道了2例，在资料完整的5例中，平均年龄66.20±13.72岁（55.00~84.00），病理类型中，4例内膜样腺癌，1例浆液性乳头状腺癌，FIGO分期ⅠA期1例，ⅠC期1例，ⅡB期2例，ⅢC期1例，PSM出现时间平均24±18.67月（6~48月）。从有限的文献资料分析，子宫恶性肿瘤腹腔镜手术PSM的出现率仅0.92%（21/2272），与腹式手术切口转移率比较无明显差别[9]。
1.2 PSM的特点：通过上述有限资料的分析，可以看到PSM的一些特点：
1.2.1 PSM与临床分期无关。在子宫颈癌腹腔镜手术PSM的14例中，出现在Ⅰ期的8例占57.14%，有淋巴结转移的9例占64.29%，而在内膜癌的PSM中，甚至可以出现在ⅠA期的患者，有淋巴结转移的只有1例，因此，任何期别的子宫恶性肿瘤腹腔镜手术时均可以出现PSM。
1.2.2 PSM与手术范围无关 在2例Ⅰb1期的子宫颈癌中，仅仅做了腹腔镜下检查并放Syed针，分别于检查术后5月和19月出现PSM。
1.2.3 术中采用保护性措施仍可出现PSM：在子宫颈癌的14例PSM中，2例已经采用了袖套式的袋子取标本。在子宫内膜癌的PSM中，2005年报道了2例患者术中将标本放在取物袋中，手术结束前大量冲洗套管穿刺部位以及缝合穿刺部位的腹膜等，但仍然出现了PSM。
1.2.4 PSM与病理类型无关 在子宫颈癌，PSM可以发生在鳞癌、腺癌和腺鳞癌，在子宫内膜癌中，可以出现在内膜样腺癌、乳头状腺癌、透明细胞癌等。[JF:Page]
1.3 PSM的原因：在子宫恶性肿瘤中，病变不在腹腔，没有直接的肿瘤操作能进行手术的患者基本都是比较早期，但仍然出现PSM。有学者认为，PSM的出现是手术中频繁更换器械，增加了肿瘤在操作孔周围伤口种植的机率[7]，也有人认为气腹维持过程中烟雾化作用引起肿瘤细胞大量脱落，从套管侧孔随气体进入穿刺孔周围引起PSM[10]，由于腹腔镜手术时抑制了自然杀伤细胞活性，降低了白介素-6和C-反应蛋白分泌，促进了肿瘤坏死因子和多肽生长因子分泌，破坏了巨噬细胞功能，肿瘤细胞易定位于受损伤的穿刺孔周围，导致PSM[11]。根据腹腔镜手术治疗恶性肿瘤初期PSM的发生率较高，认为其发生原因是术时处理肿瘤时破裂，临床期别较晚特别是有恶性腹水者[12]。CO2气腹对PSM的作用迄今为止仍在探讨中，尽管国内外许多学者[13~16]分别在不同动物模型发现实体瘤模型中CO2气腹与无气腹腔镜或剖腹术相比，对肿瘤细胞生长无促进作用，甚至有抑制作用，其抑制程度与CO2气压和作用时间显著相关。但大量的观察资料仍认为CO2气腹是导致PSM发生的最主要因素。为了探讨CO2气腹在子宫恶性肿瘤腹腔镜手术中对肿瘤细胞的影响，我科从2005年9月~2006年9月收集子宫颈癌患者腹腔镜广泛全子宫切除加盆腔淋巴结清扫20例以及开腹手术10例；子宫内膜癌患者腹腔镜手术20例及开腹手术10例进行对比，全部病例均经病理组织检查证实，子宫颈癌FIGO分期Ⅰa期~Ⅱa期，内膜癌手术病理分期Ⅰa期~Ⅲc期，通过腹腔冲洗液、CO2气体滤过液、器械冲洗液的肿瘤细胞学检查以及E-cadherin、β-catenin、P-s electin、MMP-2、VEGF蛋白的检测，其结果所有患者术前、术后的腹腔冲洗液、CO2气体滤过液和器械冲洗液均未找到肿瘤细胞。子宫颈癌腹腔镜组中，E-cadherin、β-catenin蛋白在术后轻微升高，但与开腹组比较则无差异（P＞0.05），术后P-s electin、MMP-2蛋白的升高在腹腔镜组较开腹组略明显，但无差异（P＞0.05），VEGF在两组术前、后均无变化。在子宫内膜癌患者中，E-cadherin腹腔镜手术后表达率75%，开腹手术后70%，β-catenin腹腔镜手术后表达率70%，开腹手术后无变化，MMP-2术前阳性率50%~55%，强阳性表达率30%，手术后增高到60%，强阳性率40%，腹腔镜手术与开腹手术无明显变化，VEGF术前为70%~80%，术后80%~85%，强阳性率均为60%，腹腔镜与开腹手术均无差异，从这些结果可以看出，腹腔镜手术没有找到改变子宫颈癌和内膜癌组织自身生物学行为的依据。
PSM原因应该与腹膜的粘附作用有关系，CO2气腹对腹膜微循环的改变是否是PSM的原因，为此，我科从2005年~2006年收集了子宫恶性肿瘤手术患者60例（腹腔镜手术各20例，开腹手术各10例），研究ICAM-1抗体（间皮细胞分泌和表达细胞粘附分子-1）和HA（糖胺多糖--细胞骨架的主要成分）。在腹腔镜手术和开腹手术的变化，其结果随着手术时间延长，子宫恶性肿瘤的腹腔镜手术和开腹手术ICAM-1和HA蛋白阳性和强阳性率表达均有增高趋势，但在不同手术组及手术开始和结束时比较均无显著性差异（P＞0.05）。气腹造成的腹膜损伤提高了穿刺部位和腹膜肿瘤扩散的机会，在腹膜损伤修复期（术后5天内），PSM风险最高。研究发现CO2气腹可使腹膜微循环的间皮细胞表面粘附分子增高和促进HA的分泌，尽管与开腹无统计学的差异，但是，这种腹膜微循环的改变有利于肿瘤细胞在腹膜的种植和转移。
1.4 PSM的预防：通过临床观察与基础研究，证实PSM的存在与理论基础也通过一些临床上的预防措施，证明PSM的发生率是完全可以降低的，预防措施：
1.4.1 手术操作中的预防：①正确放置套管，尽管避免反复穿刺，减少对组织的创伤；②穿刺套管时与腹膜垂直，防止CO2围绕套管漏出；③子宫内膜癌手术开始前用钛夹夹住双侧输卵管峡部，防止肿瘤细胞扩散；④腹腔镜监视下放置举子宫器，避免穿透子宫；⑤尽量减少操作器械进出套管孔的次数，维持术中CO2气腹压力平稳；⑥切除肿瘤组织时，避免破裂和减少对肿瘤的直接操作；⑦取出标本前，将其放于标本袋内，切勿污染切口；⑧取出套管前，先将腹腔内气体排放；⑨缝合穿刺部位腹膜。
1.4.2 使用减少PSM的制剂：①用细胞毒性药物如DDP环磷酰胺稀释后，大量冲洗腹盆腔创面及穿刺孔；②也可以用阿司匹林、消炎痛等非甾体类抗炎药预防PSM[17]。
2、手术并发症与临床预后
要接受并推广一种新的手术方式需要有大量资料证实该手术方式技术的可行性、相关病率、并发症率以及与传统手术比较其短期和长期的生存率。腹腔镜手术治疗子宫恶性肿瘤并发症的发生，不是腔镜专家，也是肿瘤学家都非常关心的问题。根据作者的经验与文献资料报导，作一简述：
2.1 并发症的发生：在国外报导的878例子宫内膜癌腹腔镜手术中，并发症的发生率15.87±10.58%（5.60%~37.50%），包括感染（27例）、出血（11例）、血管损伤（6例）、泌尿道损伤（5例）、肠道损伤（5例）、神经损伤（1例）以及伤口裂开（2例）、肺静脉栓塞、心血管病、尿潴留、淋巴囊肿（2例）、下肢淋巴水肿（5例）等。在国外报导的857例子宫颈癌腹腔镜手术中，并发症发生率17.03±10.07%，包括感染（11例）、泌尿道损伤（77例）、血管损伤（10例）、肠道损伤（8例）、出血（5例）、神经损伤（2例）、淋巴囊肿（7例）、淋巴水肿（4例）。国内梁志清等[3]报导57例子宫癌腹腔镜手术中，并发症发生率14.04%，包括膀胱损伤2例、血管损伤2例、肠管损伤1例、感染3例，作者[8]对90例子宫颈癌腹腔镜手术和30例开腹手术对比，其并发症分别为8.89%和8.57%，包括血管损伤4例、泌尿道损伤6例、尿潴留29例。从我们的有限资料分析，腹腔镜和开腹手术治疗子宫恶性肿瘤的并发症无明显差异。
2.2 临床预后：在国外的文献报导子宫内膜癌的临床预后中，2006年美国Eltabbakh报导2年无瘤生存率90.48%，2005年韩国Kim报导3年无瘤生存率97.5%，2005年英国Tozzi报导Ⅰ期内膜癌总生存率86.5%，无瘤生存率91.2%，2005年澳大利亚Obermair报导5年平均生存率87.8%。在子宫颈癌的临床预后中，2000年加拿大Renaud报导3年无瘤生存率96.08%，2002年美国Spirtos报导5年生存率93.3%，2003年法国Pomel报导3年半总生存率Ⅰa1期100%，Ⅰa2和Ⅰb1期96.8%，德国Hertel报导5年生存率83%，澳大利亚Obermair报导3年无瘤生存率87.18%，2004年英国Jackson报导ⅠB1期4年生存率94%，加拿大的Steed 2年无复发生存率为94%，韩国Nam报导3年生存率86.7%。国内有关腹腔镜手术治疗子宫恶性肿瘤的临床预后未见有详细的报导。
3、腹腔镜广泛全子宫切除的范围：在腹腔镜手术治疗子宫恶性肿瘤的比较关心的问题之一是广泛全子宫切除的范围。事实上，在早期开展该手术时，由于操作技术不熟练，担心的是子宫旁组织切除范围不足。1987年，Dargent首次报道腹腔镜下盆腔淋巴结切除术，然后阴式广泛全子宫切除。根据Malur和Hertel报导，阴式广泛全子宫切除术膀胱损伤率比较高。1992年Nezhat等[18]报导了2例子宫颈癌患者腹腔镜手术切除阴道长约3cm，子宫旁组织宽度分别为1.5cm和3cm；1996年Spirtos等[19]报导10例子宫颈癌患者，平均切除的阴道长度为2.15cm，子宫旁组织为3.3cm。从Nezhat和Spirtos的报导分析，切除阴道长度完全达到3cm，而子宫旁组织切除则没达到要求。但是，随着腹腔镜操作技术熟练、设备的改进，子宫旁组织切除达到3cm完全可能。腹腔镜广泛全子宫切除时，必须掌握好几个关键步骤：①推开膀胱至宫颈外口4cm；②离断子宫血管；③打开宫颈膀胱韧带；④分开阴道直肠膈；⑤打开膀胱则窝；⑥打开直肠则窝。只要这几个标志性的步骤做到了，腹腔镜广泛全子宫切除的范围应该能达到。